家族性高胆固醇血症– 给临床医生

家族性高胆固醇血症是由基因突变引起的，通常发生在以下三种基因中的一种：低密度脂蛋白LDL受体（LDLReceptor，LDLR）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因。³这些基因分别编码为LDLR、APOB和PCSK9蛋白 （图2）。

图2：3种最常见的家族性高胆固醇血症基因APOB、PCSK9、LDLR对低密度脂蛋白干固醇LDL-C颗粒的影响

常染色体显性遗传

最常见的家族性高胆固醇血症突变出现在LDLR基因中。

每个人从自己的母亲那里遗传一个LDLR基因，从自己的父亲那里遗传一个LDLR基因。如果孩子从母亲或父亲那里遗传了一个含有突变的LDLR基因（这种变化会改变蛋白质吸收LDL的能力），这个孩子将患最常见的家族性高胆固醇血症，称为杂合家族性高胆固醇血症。

若父母双方都有突变基因，他们的孩子则有25%的几率遗传更严重的家族性高胆固醇血症，称为纯合家族性高胆固醇血症。这样的遗传称为常染色体显性遗传。

这种遗传机制也适用于APOB和PCSK9基因，如图3A和3B。

大多数家族性高胆固醇血症病例是杂合家族性高胆固醇血症，即患者从母亲或者父亲那里（即父母双方中的一方）遗传了致病的突变基因。

图3A：杂合家族性高胆固醇血症遗传示意图

少数病例是纯合子，这意味着患者从父母双方分别遗传了一个突变基因。在这种情况下，患者有25%的几率遗传更严重的纯合子家族性高胆固醇血症。

纯合子家族性高胆固醇血症通常出现在儿童时期，且比杂合子家族性高胆固醇血症更为严重，它甚至可能导致10岁以下的儿童心脏病发作。纯合子家族性高胆固醇血症比杂合子家族性高胆固醇血症更难治疗，需要更积极的治疗，而其治疗结果却未必理想。未接受治疗的纯合子家族性高胆固醇血症患者鲜少活过20岁。⁴

图3B：纯合子家族性高胆固醇血症遗传示意图

常染色体隐性遗传

一种非常罕见的家族性高胆固醇血症形式，患病率为一百万分之一，通过LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的基因突变的常染色体隐性遗传而遗传下来。⁵

一个含有突变的LDLRAP1基因是从父母的其中一方遗传而来，这会削弱LDLRAP1在将LDL颗粒从循环系统转运到细胞中的功能。这种形式的家族性高胆固醇血症比杂合子家族性高胆固醇血症更为严重，却通常又不比纯合子家族性高胆固醇血症严重，且对降脂药物反应更为良好。与纯合子家族性高胆固醇血症相比，它患心脏病的风险相对较低。^{5, 6}

• 可使用FHCARE推荐的荷兰脂质诊所网络标准对FH进行诊断：Dutch Lipid Clinic Network criteria (可下载 pdf)^7,8
  [点击此处计算已接受治疗的患者的LDL-C指数]
• 也可使用Simon Broome家族性高胆固醇血症登记标准⁹，或早期诊断预防早死（MEDPED）标准进行FH诊断。¹⁰
• 或者，您可将患者转介至FHCARE团队进行诊断。

大多数情况下，他汀类药物用以降低家族性高胆固醇血症患者的LDL-C的浓度。另外，也可考虑使用其它药物，如：依折麦布（ezetimibe）、胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrants)和PCSK9抑制剂，尤其对于不能耐受他汀类药物的患者。

除了药物治疗，保持健康的饮食和体重，并进行足够的运动也是治疗族性高胆固醇血症的重要策略。

尽管有了这些干预和治疗措施，族性高胆固醇血症却仍未得到充分的治疗。在族性高胆固醇血症的患者中，仅有大约一半的患者在接受药物治疗。

如果您的病人根据荷兰脂质诊所网络标准或其它诊断标志被诊断患有族性高胆固醇血症，您应该与他们讨论这种疾病的风险，并向他们解释他们的家族成员患族性高胆固醇血症和心脏病的风险也较高。请鼓励您的病人要求他们的家族成员接受检查和筛选。

您可将您的病人转介至邱德拔医院的FHCARE团队。该团队可对患者进行基因检测和确定特定的FH突变。FHCARE还能对患者的家族成员进行级联筛查，并提供关于族性高胆固醇血症的治疗管理建议。

图4：FHCARE工作流程 – 先证者测试和级联筛查

联系FHCARE

• 电邮: cholesterol.info@ktph.com.sg
• 电话: 6602 2346, 9674 5167, 9825 9793

教材（可下载）

• “家族性高胆固醇血症的检测和管理” 临床医生手册
  • 英文
  • 马来文
  • 中文
  • 淡米尔文
• FHCARE推介表（pdf）

相关专业组织及其网站

• 欧洲心脏病学会: 这个欧洲专业组织的网站提供关于心血管疾病（CVD）的诊断和治疗方面的教育材料（如：临床指南、持续医学教育（CME）、网络研讨会），包括族性高胆固醇血症方面的资料。
• 美国心脏病学会: 这个美国专业组织的网站提供教育资源，包括临床指南、CME资料、患者病例和CVD临床工具包，包括关于FH的资料。
• FH 基金: FH基金网站，是一家总部位于美国的非营利组织，为患者和临床医生提供FH相关资料。
• 什么是FH和Heart UK: 是总部位于英国的非营利组织Heart UK的一部分，专注于高胆固醇疾病。
• 美国心脏协会: 这个美国非营利组织网站，提供许多关于心脏病和中风的资源，以及与族性高胆固醇血症相关的资料。

参考

1. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimising detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36:2425-2437.
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease : Consensus Statement of the European Atherosclerosis SocietyEur Heart J. 2013;34:3478-3490.
3. Berberich AJ, Hegele RA. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2019;16:9-20.
4. Sanna C, Stéphenne X, Revencu N, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia in childhood: Genotype-phenotype description, established therapies and perspectives. Atherosclerosis. 2016 Apr;247:97-104.
5. Kosmas CE, Martinez I, Morcelo R, Fabian W, Montan PD, Guzman E. Autosomal recessive hypercholesterolemia: A rare cause of familial hypercholesterolemia. Biomed J Sci & Tech Res. 2017:1.
6. Pisciotta L, Oliva CP, Pes GM, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous familial hypercholesterolemia (FH): A phenotypic comparison. Atherosclerosis. 2006;188:398-405.
7. World Health Organization. Familial hypercholesterolaemia. Report of a second WHO consultation. Geneva: World Health Organization; 1999.
8. Civeira F; International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173:55-68.
9. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ. 1991;303:893-896.
10. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993;72:171-176.